6月28日，以“谋创新之路 ? 塑美丽前景”为主题，由广东省化妆品科学技术研究会主办的2024（第八届）化妆品科技节在广州举行。

会上，铮信生物分子生物技术研发中心主任/华东理工大学副教授刘振带来《基于AI算法的护肤原料研发》的主题演讲。

2024年初，《麻省理工科技评论》提到——生成式人工智能就像电力，改变了世界的发展轨迹。它并非只是一项技术，更像一颗石子，投入人类社会的湖泊激起一圈圈扩散的涟漪。生成式人工智能发展象征着一种革命性的力量，如同电力一样，它改变了我们对能源的依赖方式。这种生成式的人工智能正在成为推动下一个时代发展的主要动力之一。

AI人工智能理论的发展可以追溯到1950年。1945年第一台电子计算机的发明，算力的不断提升才为其奠定了基础。两个关键时间点值得关注：1996年，IBM的Deep Blue首次击败了国际象棋大师，尽管国际象棋的运算复杂度相对较低；2016年，Deep Mind的AlphaGo战胜了围棋高手，围棋的巨大变数使其需要强大的算力支持。因此，AI算法的发展与理论进步密不可分，背后关键在于算力的不断提升。

AI在基础研究中的应用与生物化学息息相关，特别是在开发化妆品的活性成分时尤为重要。这些成分通常占产品总量的1%-2%，却能直接影响产品的效能与应用效果。因此，如何结合动力学方法和AI生成配方技术，定向开发活性成分是当前研究的一个重要方向。

过去十年来，Nature和Science两大科学期刊关于人工智能在科研上的应用报道大多和生命科学技术相关。2023年底，Nature期刊推出了关于生成式人工智能专辑，深入探讨了AI技术对科研和社会的巨大影响，显示出其在各行各业，包括制造业和生命科学中的广泛应用。例如文章《AI can help to speed up drug discovery——but only if we give it the right data》一文指出，利用人工智能加速药物开发的周期，可以将原本长达2到3年的周期缩短至1年，并将有效率从传统方法的50%提升到90%。

虽然AI能够生成大量靶标和活性小分子，并加速药物研发，但关键前提在于给AI模型提供有效的数据。这里引出一个核心问题：什么是“正确的数据”？我们如何确保给AI模型提供“正确的数据”？如果缺乏“正确的数据”，模型输出的结果是不是可靠以及是否可以被实验证实，这些都是我们在做基础研究和实际开发过程中要思考的问题。

铮信分子生物技术研发中心的主要工作是研究化妆品中的活性成分，这些成分通常由于专利保护而在市场上保持长达20年的周期，我们的目标是将这些活性分子的生物作用机制整合到活性分子数据库中。这包括从生物靶点的结构设计到分子对接的相互作用，再到有效分子的筛选和结构优化，最终预测其生物活性特征。完成一系列分子研究后，我们将利用这些算法构建数据库，并评估它们在抗氧化和抗皮肤衰老等生物活性方面的功效。

铮信分子生物技术研发中心的数字化研发工作目前正处于建设数据库的第一阶段。首先，我们利用分子对接&分子动力学方法筛选与靶向蛋白相互作用的小分子。分子对接&分子动力学方法广泛应用于医药领域药物机理的模拟计算，可以加速药物研发进程，缩短研发周期。在美妆护肤品领域，活性小分子与生物靶点之间的作用机制研究，可以为其活性功效提供更加精准科学的理论依据，助力活性物成分的开发与应用。基于AI机器学习和分子动力学方法，我们可以解明活性生物靶点的作用机制，助力活性物分子的定向研发及原料配方创制。

宏观尺度下的连续介质模型可以用来计算与模拟化妆品工业中流体混合过程。例如将各种有效成分和辅料加入搅拌罐进行混合的过程，这属于连续介质力学的范畴。研究内容包括液液混合、固液混合，搅拌等物理变化过程。在微观尺度下，化学反应发生在微米、纳米尺度，其中的变化过程需要应用基于量子力学和分子动力学的理论计算和模拟。

我们首先采用Auto-docking虚拟筛选方法，将活性分子与蛋白质对接，并通过分子动力学模拟研究它们的相互作用。特别是在中药领域，由于其中很多活性成分结构尚不完全明确，我们通过这种多尺度研究方法可以准确表征中药提取物中的活性成分结构。随后，利用高通量筛选方法，将活性小分子与蛋白质靶点进行对接，从而研究二者之间的作用机制，进一步确认活性物质的分子结构。分子对接就是通过虚拟筛选，寻找靶点蛋白的结合位点，通过搜索算法和功能函数给出评分最高的活性小分子结构，计算二者之间的结合力强弱，对作用机制进行初步解析。

分子动力学模拟能够模拟小分子抑制剂与大分子蛋白在生物体内真实发生的反应过程，模拟结果有助于我们理解小分子抑制剂和蛋白靶点之间的相互作用方式及二者之间的结合稳定性。首先，我们可以通过实验表征方法对本草提取物中的分子结构进行解析，确定活性物小分子的真实结构。接着，利用Auto-docking方法将小分子与蛋白的靶点对接，粗略估算二者之间的相互作用力。在最稳定的配位构型上进行分子动力学模拟，对100ns-1ms时间内的体系坐标进行统计分析，可以揭示小分子抑制剂与蛋白靶点之间的作用机制。

基于上述方法，我们针对黄精原料提取物进行了研究。由于皮肤衰老机制非常复杂，涉及脂质、蛋白质和葡萄糖的代谢调节等生理过程。其中，锌依源性蛋白酶和活性氧自由基的作用机制尚不明确。经过前期筛选，我们发现通过抑制碳酸酐酶的活性，将有助于促进胶原蛋白的生成。因此，研究黄精原料提取物黄精寡糖与碳酸酐酶之间的作用机制及其抑制效果成为我们筛选黄精提取物在抗衰机制方面的关键方向之一。

PFOS-A和PFOS-B是黄精提取物的两类小分子寡糖结构，其中PFOS-A的分子主链上有一个侧基，为了方便，我们称之为单一手臂；以此命名，PFOS-B分子主链上则连有两个手臂。这些结构差异决定了它们与靶向蛋白对接时的空间取向。仅通过实验表征手段难以准确判断哪类分子与靶点的结合更稳定。为了阐明这一问题，我们采用分子动力学方法研究了PFOS-A和PFOS-B分子与靶向蛋白的结合过程。我们利用分子对接和动力学模拟分析二者之间的相互作用关系。

通过分子动力学模拟得到的轨迹动态显示了这些相互作用的分子坐标随时间的变化。我们通过统计方法分析了这些动力学轨迹以及两种分子之间的相互作用力。我们对分子对接的最优构象进行了关键相互作用的分析，发现两种结构均与碳酸酐酶Ⅱ形成了一定数量的氢键。两种结构在100ns的时长下均可以稳定结合在碳酸酐酶的锌离子活性口袋附近。PFOS-B分子由于其两个手臂的独特结构，各个作用位点的结合力较为均匀。相比之下，PFOS-A分子只有一个手臂，前两个作用位点的结合力较强。总体而言，PFOS-B分子在碳酸酐酶Ⅱ的结合位点上表现更为稳定。

这一分析揭示了黄精寡糖小分子抑制剂与碳酸酐酶之间的作用机制。在此基础上，如果我们寻找一个小分子抑制剂，需要找到一个几何匹配的结构来增加小分子抑制剂与蛋白靶点之间的作用力，PFOS-B分子的双臂结构展示了一种稳定的结合形式，能够有效结合到碳酸酐酶Ⅱ的通道入口，提供了更好的抑制效果。

中药提取物通常为多组分混合物。我们随后研究了黄精寡糖分子主链长度对抑制效果的影响。总体而言，碳酸酐酶Ⅱ的主链长度过长或过短，效果均不理想。分子主链长度为3或者5个单元时，表现最佳。在中药提取物中，包含寡糖、多糖及黄酮类等分子具有不同的生物活性。在本工作的研究基础上，我们下一步将通过解明这些分子的生物活性及其与特定蛋白靶点之间的作用机制，构建基于本草生物活性分子数据库，为模型训练提供高价值的数据。随后，我们将结合机器学习算法和AI模型进行模型训练，增加模型的泛化能力与预测性能，进一步通过生成式模型，对配方和原料进行更新迭代，实现更优化的本草原料配方的创制。

我们关于黄精寡糖的研究成果已发表在Frontiers in Molecular Biosciences 2024 Vol. 11。基于这一基础研究，未来我们的目标是建立一个包含多种中药活性成分和提取物的数据库。我们计划在未来3-5年内建成生物活性分子数字研发平台，探索中药活性小分子在皮肤抗皱、抗衰老、抗紫外线和抗氧化机制中的作用机制。为化妆品设计新原料、为老原料开发新用途。通过对分子作用机制理解的同时，还能帮配方师的工作提效，为化妆品领域的研发注入创新活力，开启崭新的篇章。